6月12-13日に米国で膵炎〜糖尿病〜膵癌に関するワークショップが開かれました。主催は米国国立糖尿病消化管腎疾患研究所です。インクレチン関連薬の膵癌リスクが話題になる前に企画されましたが、時期を得たワークショップになりました。

ワークショップの案内に「糖尿病と膵癌」の関係がまとめられていましたので、紹介します。

膵癌が発症した時、約半数の人に糖尿病があります。この糖尿病は約半数が新規発症（糖尿病発症３年以内に膵癌が診断）です。膵癌による糖尿病（二次性糖尿病）と考えられます。新規発症の成人糖尿病の1-2％しか膵癌を発症せず、新規発症の糖尿病患者を対象とした膵癌スクリーニングは不適切で有効でありません。メトホルミンは膵癌を減らす、あるいは予防します。インクレチン作動薬は膵癌を増加させるかもしれません。慢性膵炎の患者では、糖尿病があると膵癌リスクが30倍増加します。

このワークショップで、インクレチン関連薬と膵炎〜膵癌の関連が検討されました。結論は、「現時点では確たる膵癌リスクはなく、処方中止の必要がない」ことでした。「決定的解答にはもっと長期のデータが必要」であり、検討結果の要約は米国糖尿病学会（6月21日）にも報告されました。

米国糖尿病学会は6/10に声明を発表し、第3者評価ができるよう患者レベルでのデータ提供を全企業に求めました。米国内分泌学会は6/18に声明を発表し、現時点では限られたデータしかなく、さらなる研究を呼びかけました。確固とした判断をするにはSAFEGUARDのような研究（進行中）が必要です。この研究は、欧州6カ国と米国における９つの集団を合わせて評価します。3500万人という患者数、うち170万人が２型糖尿病という大規模な研究です。2015年に発表予定だそうです。

米国では、FDA（米国食品医薬品局）が絶えず警戒していることが皆を安心させたようです。
政府及び各学術団体の対応の早さに驚きます。


平成25年6月28日

過剰の食塩は高血圧を悪化させ、心血管系疾患や脳卒中を増やします。そこで、日本の糖尿病ガイドラインでは食塩摂取量を６ｇ未満としています。基準に下限はありませんが、どうでしょうか。

糖尿病では、少なすぎる塩分摂取が死亡を増やすという成績があります。

１型糖尿病、2807人（平均39歳）の観察研究（10年観察）。食塩摂取量は腎障害末期と逆相関する。食塩摂取量は多すぎても少なすぎても、生存が減少する（6gくらいから下で死亡率が増加します）。（Diabetes Care2011）

２型糖尿病、638人（平均64歳）の観察研究（9.9年観察）。ベースラインで腎障害、心血管疾患をもつ患者群です。塩分低摂取は全死亡、心血管系死亡の増加と関連します（Diabetes Care2011）。

これらの成績はその後のガイドラインに反映されていません。「評価されていないのかな」と思っていましたが、Kotchenらの書いたレビュー（NEJM2013/3）、米国医学研究所報告（2013/5）に内容が反映されていました。両者とも糖尿病では厳重な食塩制限を支持しません。

米国医学研究所報告は米国疾病対策センターの依頼によってなされたもので、米国のガイドラインは今後改訂される可能性があります。米国医学研究所が重視したのは、健康転帰（死亡など）による評価です。これまでの報告は血圧を評価項目にしているのが多かったのですが、血圧は代用評価項目に過ぎません、健康転帰で評価する方が良いのです。米国の現時点における食塩摂取基準とその評価を紹介します。

一般集団の基準はナトリウム2.3ｇ未満（食塩として5.8ｇ未満）です。黒人、51歳以上、高血圧、糖尿病、慢性腎障害の人は1.5g未満（同3.8ｇ未満）です。評価は、「一般集団のナトリウム2.3ｇ未満（食塩として5.8ｇ未満）の目標は適切です。1.5-2.3ｇの制限は根拠が不十分です。糖尿病、慢性腎障害、心不全で利尿薬を多く使っている人に1.5g未満という厳しい食塩制限を行うことは勧められません。」

日本人の平均食塩摂取量は11-12ｇですから、半分くらいまで減らしてよいでしょう。それ以上減らすべきかは、もう少し様子を見てからが良いかも知れません。


平成25年6月25日

糖尿病の薬にDPP-4阻害剤、インクレチン作動薬があります。新しい薬ですので知られていない副作用があるかもしれず、慎重に使われています。昨年（平成24年）の日本糖尿病学会で、Druckerは 「今のところ安全のようだが、完全に安全ですと言ってはならない」 と釘を刺しました。可能性のある副作用として急性膵炎、甲状腺癌などがあげられています。しかし発生頻度が少なく、本当に副作用なのかはっきりしていていません。最近の成績を紹介します。

最初に認可されたDPP-4阻害剤はシタグリプチン（ジャヌビア、グラクティブ）です。米国の保険請求データを用いてこの薬の安全性を検討した論文が出ました（BMJ2013）。糖尿病の飲み薬が新たに処方された72,738人が対象です。平均観察期間は2.5年です。結果ですが、全死亡や全入院は、この薬によって影響がありませんでした。危惧されていた膵癌、膵炎は増えていませんでしたが、期待されていた虚血性心血管疾患への効果も認めませんでした。

一方、インクレチン関連薬で急性膵炎が２倍に増えたという成績が発表されています（JAMA2013）。対象は成人２型糖尿病（18-64歳）の急性膵炎入院患者1269例（2005年から2008年）です。これに年齢、性別、登録パターン、合併症をマッチさせた対象1269例を選び、比べています。症例対象研究ですので、対象のとりかたにより結果が異なってくる可能性があります。

臓器移植の臓器提供者の膵臓を用いた研究が発表されています（Diabetes2013）。この研究では、インクレチン関連薬が膵に影響を与える可能性が示唆されます。病気になる前の段階をみている可能性があって注目されますが、本当にそうなのか、確認が欲しいところです。

学術雑誌や認可権限をもつ当局もインクレチン関連薬の安全性に関心をもっています。Diabetes Care（米国の医学雑誌）は５月に、インクレチン関連薬が安全だとするNauckと安全でないとするButlerの両者のディベート論文を載せました。英国医学雑誌（BMJ）は６月に同薬の安全性特集を行い、注意を喚起しています。米国食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁（EMA）は、ともに同薬の安全性再検討に入っていますが、両当局とも「現時点では因果関係ははっきりしていない」としています。

薬の作用・副作用は病気自体の悪影響と天秤にかけて総合的に判断する必要がありますが、今後も動向に注意を向けていきたいと思います。

注：DPP-4阻害剤はインクレチンの分解を阻害する薬です。インクレチンは消化管から分泌されるホルモンでインスリン分泌を促進します。DPP-4阻害剤、あるいはインクレチン作動薬によってインクレチン作用が強くなると、膵島からのインスリン分泌が強くなります。


平成25年6月19日

アバンディア（ロシグリタゾン）という薬があります。グラクソスミスクライン製薬会社（GSK）が作った薬で、欧米で発売されています。 アクトス（ピオグリタゾン）と同じチアゾリジン系で、インスリン抵抗性を改善させる薬です。心血管系イベントが増えるという理由で、ほとんど使われなくなっていますが、この6月に米国FDA（食品医薬品局）で再評価が予定されています。

日本で発売されていない薬なので、取り上げなくて良いかもしれませんが、アバンディアが使われなくなった経過をみると、考えさせられるところがあり、経過を紹介します。

2006年、GSKがFDAに心血管系イベント副作用の可能性を報告しました。このときは42論文のメタ分析が行われています。同じ年にADOPT研究とDREAM研究が発表されました。この２論文では心血管系イベントについては否定的でした。FDAはもっと結果が集積してくるのを待ちたいと、副作用の可能性について公表しませんでした。

2007年、NissenがGSKの発表しているオンラインデータに基づいて独自にメタ分析を行い、心血管系イベントが増加すると発表しました（NEJM）。この報告によって「GSKやFDAが真実を隠していた」とメディアが燃え上がりました。同じ年にDiamondがNissenのメタ分析に難があると発表しました（Annals Intern Med）。異なった方法でメタ分析すると、心血管系イベントは増えも減りもしない結果でした。しかしGSKやFDAが副作用隠しで叩かれている最中であり、この論文は省みられませんでした。

2010年、RECORD研究が発表されました。RECORD研究はアバンディアの心血管系イベント副作用に焦点を当てた研究です。しかし第３者評価でないことから信頼できない研究と言われ、「アクトスが認可されているからアバンディアは使えなくなっても良い」と判断されました。

2012年、デューク臨床研究所が第３者評価としてRECORD研究の再分析を行い、「アバンディアは心血管系イベントを増やさない」ことを報告しました。RECORD研究は、4447人の２型糖尿病患者が対象で、平均5.8年経過観察しています。結論は、「アバンディア＋メトホルミン」あるいは「アバンディア＋スルホニル尿素剤」は、「メトホルミン＋スルホニル尿素剤」と比べて全死亡を増やさない（それぞれ6.3％と7.2％）。心血管死、心筋梗塞、脳梗塞を増やさない（8.2％と8.4％） でした。

今回の諮問委員会は、RECORD研究の再分析結果を受けて開かれます。GSKの要請でなく、FDA自らが開きます。GSKはこの問題から引いているようです。GSKはアバンディアの件で、2012年に30億ドルもの罰金を払っています。これ以上、この問題に関係したくないのでしょう。一方、Nissenはスキャンダルの責任逃れのための諮問委員会と反発しています。

副作用の判定は微妙で、なかなか困難です。アバンディアは復活するでしょうか？


平成25年6月1日
------------------
「追記」
諮問委員会に出席した委員は26人です。アバンディアの処方は、現在とても強い制限がかかっていますが、この制限に対する投票の内訳をみますと、7人が制限の完全撤廃に賛成。13人が制限を緩めることに賛成。5人が今の制限を続けることに賛成。1人が発売中止の意見でした。

平成25年6月10日
------------------

「追記」
FDAはアバンディアに対する制限を解くことを決定しました。GSKはこの決定を歓迎する声明を発表しました。

平成25年11月26日