山中博士がノーベル賞を受賞して、iPS細胞が有名になりました。iPS細胞（induced pluripotent stem cells）は人工多能性幹細胞です。幹細胞は分裂して自分と同じ細胞を作り出し、いろんな臓器に分化する能力をもつ細胞です。胚細胞でなく、体細胞を使って幹細胞を作ったところが山中先生の業績です。

癌にも幹細胞があります。癌幹細胞は、癌の浸潤（周辺への広がり）や転移に大きな役割を演じています。分化した癌細胞だけを除いても（治療によって癌が小さくなっても）、わずかの癌幹細胞が残れば癌が再発します。転移する能力も癌幹細胞の性質です。

転移は「上皮細胞が間葉細胞の性質を持つようになり、元の居場所から離れ、血流・リンパ流に乗って遠くに移動し、そこで再び上皮細胞の性質を持つようになって居つき、分裂して腫瘤を形成する」ことで起こります。性質が変化した細胞を生み出し、少数細胞から大きな腫瘤を作る能力を持つのが癌幹細胞です。本当に癌を治すには悪質な癌幹細胞を除くことが大切です。

メトホルミンという糖尿病の薬があります。1950年代から使われている古い薬ですが、最近注目を浴びています。それはメトホルミンを服用している人に癌が少ないことが明らかになったからです。１ｇの服用ごとに癌死亡が42％減少するとまとめた報告まであります。これまで治療法のなかった癌幹細胞に作用することもわかってきました（癌幹細胞には通常の癌細胞より低濃度でメトホルミンが作用します）。
 
メトホルミンは酸化的リン酸化を抑えてATP/AMPバランスを崩し、LKB1-AMPKを活性化させます。酸化的リン酸化は細胞がミトコンドリアでエネルギーを得るときの代謝経路です。ATP、AMPは細胞内にあるエネルギーを貯める分子です。LKB1は癌抑制蛋白質、AMPKはAMPで活性化されるリン酸化酵素です。

少し難しい話になってきましたが、このLKB1-AMPKの活性化が癌細胞抑制の出発点です。このあとの経路では、mTOR経路の抑制が最も研究されています（mTORというのはラパマイシンが作用する標的ということで名づけられた蛋白質キナーゼです： mammalian Target of Rapamycin: 哺乳類のラパマイシン標的）。ラパマイシンはシロリムスとも呼ばれる免疫抑制剤で、平滑筋増殖抑制作用があり、薬剤溶出性血管内ステントに使われています。癌や糖尿病でmTORの制御異常が報告されています。AMPK以外の経路も提案されています。
 
メトホルミンは一般的な抗癌剤に比べると副作用が少なく、ずっと安全です。これまで糖尿病の人の成績しかありませんでしたが、糖尿病でない人に試されつつあります。メトホルミンは非治癒癌の治療を大きく変える可能性があり、今年中に抗癌治療としての方向性が明らかになることが期待されます。

 
平成25年1月31日

アメリカ糖尿病学会は毎年ガイドラインを更新しています。2013年も更新され、高血圧の人の治療目標が改定されました。

(1) 収縮期血圧の目標140mmHg未満（これまで130mmHg未満）
(2) 若い人で治療の負担がなく達成できるなら、130mmHg未満
(3) 拡張期血圧は80mmHg未満

治療目標が10mmHgほど緩められたわけですが、いろいろなことを説明しています。

(1) 疫学的な研究（観察研究）から：

115/75mmHg以上の血圧で心血管イベント、死亡率が増え、120mmHg以上で末期腎障害が増える。

(2) 無作為化臨床試験（質の高い治療介入研究）から：

心血管イベント、脳卒中や腎障害の減少は、140/80mmHg未満の降圧で得られる。しかしさらに低めの血圧にして恩恵があるかどうか、根拠は限られている（ACCORD試験、ADVANCE試験の成績をあげています）。

(3) メタ分析(多くの論文をまとめて分析)から：

McBrien 他 （Arch Intern Med 2012）の報告から：
厳格な血圧コントロールは脳卒中を35％減らすが、絶対的リスク減少はわずか1％。死亡率や非致死性心筋梗塞は減らない。
Bangalore 他（Circulation2011）の報告から：
130mmHgを目標にすると、脳卒中が減り死亡率が10％減るが、他の心血管系イベントは減少せず、重篤な副作用が多くなる。アルブミン尿の出現・進行は抑制されるが、進行性腎障害は変わらない。網膜症や神経障害も変わらない。

以上をまとめますと、血圧の低い人は心血管イベントが少ない（これは正しい観察です）。そこで高血圧の人を実際に治療して血圧を下げてみた（これが治療介入研究です）。厳しく血圧をコントロールすると、予想に反して心血管イベントが下がらず悪い影響が出た。これらの結果を踏まえ、血圧の治療目標を緩めた。

なお、ヨーロッパ高血圧学会では2009年のガイドラインで140mmHg未満に目標を緩めています。(1) 130mmHg未満という観察もあるが、140mmHg未満の方が無難。(2) 130mmHg未満という目標は、HOT研究やSyst-Eur研究から熱狂的に引っ張り出されたもので根拠に乏しい(J Hypertension2009)。

注：
日本は現時点では130mmHg未満を勧めています。
心血管イベントとは、心筋梗塞や心不全など重篤な循環器系疾患の急激な発症や増悪をまとめて指す言葉です。


平成25年1月25日

イスラエルの砂漠にサンドラットという動物がいます。サンドラットは餌が自由に食べられるように飼うと糖尿病になります。自然界にいるときの量に餌を制限すると糖尿病が治ります。

餌の少ない過酷な環境に適応した動物が、食べ物がふんだんにある環境になるとどうなるかをよく示しています。ヒトではどうでしょうか。

米国アリゾナにピマインディアンが住んでいます。ピマインディアンは糖尿病が多いことで有名な部族です。しかし昔から糖尿病が多かったわけではありません。1900年過ぎに水が出なくなって農業ができなくなりました。政府から補助金が出るようになり、働かなくて食べられるようになりました。西欧化した食事の影響もあり、肥満が増えて糖尿病も増えたのです。今は成人の38％が糖尿病です。

ピマインディアンはメキシコにも住んでいます。こちらは伝統的生活を営んでいます。糖尿病の人は少なく、わずか6.9％です。

ピマインディアンは倹約遺伝子を持っています。倹約遺伝子は少ないカロリーで生きていくために適応（変化）した遺伝子です。食べ物の少ない環境ではエリート遺伝子ですが、飽食環境ではメタボリックシンドロームを引き起こす遺伝子です。

日本人も飢饉を何度も経験していて過酷な環境に適応しています。ピマインディアン と同じように倹約遺伝子を持つ人が多いことが知られています。あまり食べていないのに太ると言われる方は、もしかすると倹約遺伝子を持っているかもしれません。自分の体質が倹約遺伝子を持つと思われる人は、どうぞ十分に生活管理に気を配ってください。

注：倹約遺伝子の検査は保健がききませんので、検査自体はあまりお勧めしていません。


平成24年12月31日

糖尿病は失明に至る病気です。失明する病気は緑内障が第１位であり、糖尿病は第２位と言われています。しかしどれだけの人が糖尿病で失明しているか実はよくわかっていません。糖尿病による失明は、1988年視覚障害の疾病調査研究で約3000人です。社会福祉行政業務報告では、2006年で2679人、2009年で2221人です。

視覚障害認定交付に基づく報告では、障害認定を申請しない人は数に入りません。本当の失明者数を調べるには、しらみつぶしに住民を調べる必要があります。全員を調べることはできませんので、ある地域で抽出した住民をその地域人口の代表として調べることになります。人口を基礎とした疫学調査です。

この方法で行われた眼科調査に多治見スタディ（2000〜2001）があります(Ophthalmology 113：1354―1362, 2006)。この調査では、40歳以上の日本人の失明率は0.14％、低視力率は0.39％です。これは世界的にみて低いそうです。

疫学調査による評価は、上に述べた一般的見解と大きく異なります。失明原因のトップは白内障で、次が緑内障、強度近視です。糖尿病性網膜症による失明は上位にきません。WHO基準による低視力（視力：0.05〜0.3）では、糖尿病は６位（5.3％）です。同基準による失明（視力：〜0.05）では、不明まで含めた17位までにありません。日本の人口（40歳以上）を単純に掛けますと、糖尿病による低視力者は全国で約15,000人になります。

最近の糖尿病網膜症の治療は網膜外科から網膜内科へ変遷しつつあるそうです。侵襲（身体を傷つけること）が少ない治療法が進歩し、失明者がさらに少なくなることを祈ります。


平成24年11月30日